783.死神永不眠 (第2/3页)

治疗反应有不成比例的影响。我们回顾了最近的实验和翻译进展，表明系统的抗癌免疫反应可以由肝脏塑造。肝脏在解剖学、组织学和功能上都是独特的。它通过复杂的小叶结构处理来自肠道的血液，从门静脉血液中解毒和提取营养。它在常规和非常规抗原处理细胞的数量和类型方面在免疫学上是独一无二的，这些细胞使肝脏能够同时耐受来自肠道的无害营养和共生细菌抗原负荷的t细胞，同时通常还能够对病原体产生有效的免疫反应。解剖学上，肝脏有门静脉流入和中心静脉流出，排列成六边形小叶结构，毛细血管有孔，循环t细胞和肝细胞可以直接接触。之间也独特的器官，肝脏能够再生高达90%的体积。这种代偿性增生不是由于肠道、皮肤或骨髓中的特殊干细胞群，而是存在于肝中心区域，并且可以在感染、损伤或肝切除术后激活。

    在人类中，肝移植受者比肾脏或心脏移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝脏的患者可以脱离免疫抑制（这在大多数情况下在肾脏或心脏移植物中是不可能的），并且肝脏移植物可以耐受其他类型的移植物，例如肾脏、心脏或皮肤移植物。有趣的是，将抗原注射到门静脉（与下腔静脉相比）会导致耐受性。这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞(apc)、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞(lsec)以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性t细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤(nk)细胞-肝细胞通过nkg2a相互作用也已被证明可诱导肝脏中的tregs。

    据推测，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(hbv)]“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致ctl的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性cd4和cd8t细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与t细胞反应的更广度和深度相关。这些t细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的t细胞功能障碍，包括：(i)通过treg和细胞因子的外在调节；(ii)通过共抑制分子如程序性死亡1(pd-1)或ctl相关抗原4(ctla-4)进行内在调节；(iii)删除能够识别病毒的t细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。

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    淋巴组织和肿瘤微环境中的t细胞启动

    最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞(dc)对幼稚t细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境(tme)中，1型常规dc(cdc1)对cd8 t细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在tme中的频率是t细胞浸润、免疫检查点抑制剂(ici)反应的关键决定因素。tme中另一种有效的dc亚型是cdc2，它将抗原呈递给cd4细胞，并且在某些情况下可以在ici的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。

    肝脏中的t细胞启动

    与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的t细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖(lps)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平lps会导致对多种肝细胞类型的toll样受体4(tlr4)进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的apc，包括大量的浆细胞样和髓样dc、常驻肝巨噬细胞、lsec和肝星状细胞(hsc)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给t细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与pge2、一氧化氮和il10一起呈递给t细胞，尤其是在低水平lps的情况下，无需共刺激。

    与库普弗细胞不同，lsec完全能够将抗原交叉呈递给t细胞，但表达pd-l1，可促进t细胞无反应性。肝细胞也能够与t细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致t细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递hbv核心或包膜抗原导致有效的启动和teff分化，而肝细胞呈递的